RESUMO

A resistência bacteriana é um dos maiores desafios globais para a saúde pública, comprometendo a eficácia de antibióticos e aumentando a morbidade e mortalidade associadas a infecções. Este estudo revisou 39 artigos científicos para analisar os principais fatores farmacocinéticos que influenciam a eficácia dos antibióticos e sua relação com a resistência microbiana. Os resultados destacaram que populações específicas, como pacientes obesos e críticos, apresentam alterações significativas nos parâmetros farmacocinéticos, exigindo ajustes personalizados de dosagem. Concentrações subinibitórias de antibióticos foram consistentemente associadas à formação de biofilmes bacterianos e ao aumento da resistência. Por outro lado, as terapias combinadas demonstraram alta eficácia, especialmente contra infecções por Gram-negativos multirresistentes. No entanto, a inovação no desenvolvimento de novas classes de antibióticos mostrou-se limitada, refletindo uma crise global de pesquisa. Este estudo conclui que intervenções personalizadas, protocolos rigorosos e políticas de incentivo à inovação são essenciais para enfrentar a resistência microbiana de forma eficaz.

Palavras-chave: farmacocinética, resistência bacteriana, antibióticos, terapias combinadas, inovação.

ABSTRACT

Bacterial resistance is one of the greatest global challenges for public health, compromising the efficacy of antibiotics and increasing the morbidity and mortality associated with infections. This study reviewed 39 scientific articles to analyze the main pharmacokinetic factors influencing antibiotic efficacy and their relationship with microbial resistance. The results highlighted that specific populations, such as obese and critically ill patients, exhibit significant alterations in pharmacokinetic parameters, requiring personalized dose adjustments. Subinhibitory concentrations of antibiotics were consistently associated with bacterial biofilm formation and increased resistance. On the other hand, combination therapies demonstrated high efficacy, especially against multidrug-resistant Gram-negative infections. However, innovation in the development of new antibiotic classes was limited, reflecting a global research crisis. This study concludes that personalized interventions, rigorous protocols, and policies to foster innovation are essential to effectively combat microbial resistance.

Keywords: pharmacokinetics, bacterial resistance, antibiotics, combination therapies, innovation.

INTRODUÇÃO

A farmacocinética dos antibióticos desempenha um papel fundamental na eficácia do tratamento antimicrobiano, especialmente em um cenário global de crescente resistência bacteriana. Este problema emergente é caracterizado por infecções cada vez mais difíceis de tratar, causadas por microrganismos que desenvolveram resistência a múltiplas classes de antibióticos. Segundo Laxminarayan et al. (16), a resistência antimicrobiana é responsável por milhões de mortes anuais, com impactos econômicos e sociais devastadores, especialmente em países de baixa e média renda.

A resistência bacteriana pode ser exacerbada pelo uso inadequado de antibióticos, como prescrição inadequada, automedicação e falta de aderência ao tratamento completo. Estudos mostram que a dosagem subótima pode não apenas reduzir a eficácia do tratamento, mas também promover a seleção de bactérias resistentes, como evidenciado por Kaplan (10), que observou que concentrações sub-inibitórias de antibióticos podem fortalecer biofilmes bacterianos e aumentar mutações de resistência.

Adicionalmente, fatores como a obesidade e o estado crítico de saúde do paciente afetam significativamente a farmacocinética dos antibióticos. Em pacientes críticos, alterações no volume de distribuição e no clearance renal podem impactar a concentração plasmática de antibióticos, necessitando de ajustes personalizados na dosagem (12, 15). Da mesma forma, a obesidade altera os parâmetros farmacocinéticos devido ao aumento do volume de distribuição e alterações no metabolismo, o que exige atenção especial na formulação de esquemas terapêuticos eficazes (17).

Um aspecto central na abordagem da resistência é a farmacodinâmica dos antibióticos, que correlaciona os parâmetros farmacocinéticos com a eficácia clínica. Estudos de Zobell et al. (18) destacam a importância de maximizar o tempo acima da concentração inibitória mínima (CIM) para β-lactâmicos e alcançar picos de concentração para aminoglicosídeos, a fim de melhorar os resultados terapêuticos. Além disso, a falta de inovação no desenvolvimento de novos antibióticos complica ainda mais a gestão de infecções resistentes. Silver (19) aponta que a maioria dos antibióticos em desenvolvimento são derivados de classes existentes, com poucos avanços em novas estruturas químicas ou mecanismos de ação.

No entanto, estratégias como a administração combinada de antibióticos oferecem esperança para enfrentar infecções por bactérias Gram-negativas multirresistentes. Tamma et al. (24) demonstraram que terapias combinadas podem aumentar a eficácia antimicrobiana e reduzir o surgimento de novas resistências.

Neste contexto, o presente artigo tem como objetivo revisar as interações entre a farmacocinética dos antibióticos e os fatores que contribuem para a resistência bacteriana. A partir de uma análise detalhada da literatura, buscamos oferecer uma visão abrangente sobre os desafios e oportunidades no manejo clínico de antibióticos frente à resistência crescente.

METODOLOGIA

Este artigo consiste em uma revisão integrativa da literatura com o objetivo de identificar e analisar as evidências científicas disponíveis sobre a farmacocinética de antibióticos e sua relação com a resistência microbiana. A metodologia foi elaborada para assegurar uma síntese robusta e crítica dos achados científicos.

Estratégia de Busca

A coleta de dados foi realizada em bases de dados indexadas, incluindo PubMed, Scopus, Web of Science e SciELO. Os artigos foram selecionados utilizando combinações de palavras-chave em inglês e português, como “pharmacokinetics of antibiotics,” “antimicrobial resistance,” “critical care,” “obesity,” e “combination therapy.” Os operadores booleanos “AND” e “OR” foram empregados para refinar a busca.

Critérios de Inclusão e Exclusão

Foram incluídos artigos publicados entre 2013 e 2023, em revistas científicas revisadas por pares. Apenas artigos escritos em inglês, português e espanhol foram considerados. Os critérios de inclusão foram:

• Estudos que abordam a farmacocinética e farmacodinâmica de antibióticos.
• Pesquisas sobre resistência bacteriana relacionada ao uso de antibióticos.
• Revisões sistemáticas, artigos originais e estudos clínicos.

Artigos duplicados, estudos de caso isolados e aqueles com escopo divergente do tema foram excluídos.

Processo de Seleção

A seleção seguiu três etapas:

1. Leitura dos Títulos e Resumos: Os artigos foram inicialmente triados com base em relevância aparente ao tema.
2. Leitura Completa: Estudos que atenderam aos critérios de inclusão foram analisados integralmente.
3. Avaliação de Qualidade: Foi utilizada uma adaptação da ferramenta Critical Appraisal Skills Programme (CASP) para avaliar a qualidade metodológica dos estudos incluídos.

Extração e Síntese de Dados

As informações extraídas de cada artigo incluíram:

• Autores, ano de publicação e revista científica.
• Metodologias aplicadas.
• Principais resultados e conclusões.
• DOI e referências bibliográficas.

Os dados foram organizados em um quadro sinóptico para facilitar a análise comparativa e síntese dos achados. Foram priorizados estudos que apresentassem alta qualidade metodológica e relevância científica.

Análise dos Dados

A análise foi conduzida de forma qualitativa, categorizando os artigos em temas principais:

1. Alterações farmacocinéticas em populações específicas (obesidade e pacientes críticos).
2. Impactos de dosagens subótimas na resistência microbiana.
3. Uso de terapias combinadas para combater a resistência.
4. Estratégias de inovação para desenvolvimento de novos antibióticos.

As informações foram discutidas com base em teorias e evidências científicas apresentadas na literatura revisada, utilizando citações no estilo Vancouver.

RESULTADOS

A revisão de literatura analisou 39 estudos que exploraram aspectos fundamentais da farmacocinética de antibióticos e sua relação com a resistência bacteriana. Os resultados foram organizados em cinco categorias principais, detalhando os principais achados e tendências observadas na literatura científica.

1. Alterações Farmacocinéticas em Obesidade

A obesidade representa um fator significativo na modulação da farmacocinética de antibióticos, particularmente os hidrofílicos. Estudos revisados destacaram que o aumento do volume de distribuição (Vd) e alterações no clearance renal resultam em níveis plasmáticos reduzidos, comprometendo a eficácia terapêutica. Como exemplificado na Tabela 1, Alobaid et al. (17) observaram que pacientes obesos requerem doses ajustadas para atingir concentrações adequadas de aminoglicosídeos, enquanto Zobell et al. (18) reforçam a necessidade de infusões contínuas em carbapenêmicos para otimizar a meia-vida.

Tabela 1: Impacto da Obesidade na Farmacocinética de Antibióticos

Esses resultados reforçam a importância de estratégias individualizadas para ajustar doses, considerando parâmetros como composição corporal e características específicas dos medicamentos.

2. Farmacocinética em Pacientes Críticos

Pacientes em unidades de terapia intensiva apresentam alta variabilidade farmacocinética devido a condições como falência de múltiplos órgãos, edema e hipermetabolismo. Roberts e Lipman (12) relataram que infusões intermitentes de β-lactâmicos resultaram em níveis subótimos de antimicrobianos em 80% dos casos analisados. A necessidade de infusões contínuas ou altas doses intermitentes foi evidenciada como uma solução viável para manter concentrações adequadas acima da CIM (Concentração Inibitória Mínima), conforme demonstrado na Tabela 2.

Tabela 2: Variabilidade Farmacocinética em Pacientes Críticos

A personalização de tratamentos farmacocinéticos nesses pacientes é essencial para minimizar falhas terapêuticas, principalmente em infecções críticas e potencialmente letais.

3. Impacto de Dosagens Subinibitórias

Concentrações subótimas de antibióticos têm um papel significativo na promoção da resistência bacteriana, particularmente por facilitar a formação de biofilmes. Kaplan (10) identificou que ciprofloxacino em concentrações abaixo da CIM levou ao desenvolvimento de resistência em biofilmes bacterianos em menos de 72 horas. A Tabela 3 resume esses achados.

Tabela 3: Efeitos de Dosagens Subinibitórias na Resistência

Esses achados reforçam a importância de regimes terapêuticos robustos para evitar a exposição subinibitória de bactérias a antibióticos.

4. Terapias Combinadas contra Resistência

As terapias combinadas destacaram-se como uma das abordagens mais eficazes contra infecções por bactérias multirresistentes. Tamma et al. (24) relataram taxas de erradicação de 90% utilizando combinações de carbapenêmicos com inibidores de β-lactamase. Esses dados são detalhados na Tabela 4.

Tabela 4: Eficácia de Terapias Combinadas

Os resultados mostram que essas combinações não apenas aumentam a eficácia clínica, mas também retardam o desenvolvimento de resistência bacteriana.

5. Inovação em Novos Antibióticos

A inovação no desenvolvimento de antibióticos revelou-se limitada, com apenas 5% dos novos medicamentos representando classes moleculares inéditas. Silver (19) apontou que a maioria das moléculas em desenvolvimento desde 2015 deriva de estruturas já existentes, como exemplificado na Tabela 5.

Tabela 5: Desenvolvimento de Novas Classes de Antibióticos

Os resultados obtidos destacam a necessidade de ajustes individualizados para pacientes obesos e críticos, especialmente em regimes que utilizam β-lactâmicos. As terapias combinadas surgem como uma das estratégias mais promissoras para o tratamento de infecções multirresistentes. Entretanto, a limitação na inovação de novas classes moleculares representa um desafio crítico para o enfrentamento da resistência microbiana.

DISCUSSÃO

Os resultados desta revisão apontam para avanços significativos na compreensão dos fatores farmacocinéticos que influenciam a eficácia dos antibióticos e sua relação com a resistência microbiana. Entretanto, também destacam lacunas importantes na prática clínica e no desenvolvimento de novos agentes antimicrobianos, refletindo os desafios enfrentados por profissionais e pesquisadores da área.

Alterações Farmacocinéticas em Obesidade

A obesidade foi identificada como um fator significativo que altera parâmetros farmacocinéticos fundamentais, como o volume de distribuição e a meia-vida de antibióticos hidrofílicos. Estes achados corroboram estudos prévios que sugerem que a composição corporal afeta diretamente a biodisponibilidade de fármacos (17, 18). Ajustes personalizados de dosagem são imprescindíveis para alcançar concentrações plasmáticas adequadas, uma vez que doses padrão podem resultar em terapias subótimas. No entanto, a falta de protocolos específicos para pacientes obesos representa uma limitação prática, destacando a necessidade de diretrizes mais robustas.

Farmacocinética em Pacientes Críticos

A variabilidade farmacocinética observada em pacientes críticos é um desafio recorrente na prática clínica, especialmente em unidades de terapia intensiva. Estudos revisados sugerem que a falência renal, o edema e o hipermetabolismo podem alterar significativamente a depuração de antibióticos, como os β-lactâmicos, reduzindo a eficácia terapêutica (12, 15). A introdução de infusões contínuas tem se mostrado uma solução eficaz para manter concentrações adequadas acima da CIM, mas enfrenta barreiras práticas, como a logística de administração e o monitoramento farmacológico limitado em muitos contextos.

Impacto de Dosagens Subinibitórias

Concentrações subinibitórias de antibióticos foram consistentemente associadas ao fortalecimento de biofilmes bacterianos, o que facilita o desenvolvimento de resistência (10, 15). Este fenômeno reforça a necessidade de protocolos rigorosos para evitar subdosagens, especialmente em populações vulneráveis, como pacientes pediátricos e críticos. Adicionalmente, as implicações práticas desses achados sugerem que mesmo exposições breves a níveis subinibitórios podem comprometer significativamente a eficácia terapêutica a longo prazo.

Terapias Combinadas contra Resistência

As terapias combinadas demonstraram alta eficácia no manejo de infecções por Gram-negativos multirresistentes, com taxas de erradicação que ultrapassaram 90% em estudos específicos (24). A combinação de carbapenêmicos com inibidores de β-lactamase foi destacada como uma abordagem promissora para superar mecanismos de resistência estabelecidos. No entanto, o uso de terapias combinadas também apresenta desafios, como o aumento de custos e potenciais efeitos adversos associados ao uso prolongado de múltiplos agentes.

Inovação em Novos Antibióticos

A inovação no desenvolvimento de novos antibióticos mostrou-se limitada, com apenas 5% dos fármacos em desenvolvimento representando novas classes moleculares (19). Essa realidade reflete uma crise de inovação, resultado de barreiras econômicas e científicas no setor farmacêutico. A dependência de moléculas já existentes limita as opções terapêuticas e exacerba a pressão seletiva para resistência. Assim, é urgente a implementação de políticas que incentivem a pesquisa e o desenvolvimento de novos agentes antimicrobianos, com foco em mecanismos de ação inéditos.

Implicações Clínicas e Futuras Pesquisas

Os achados desta revisão têm implicações práticas importantes. Ajustes personalizados de dosagem em pacientes obesos e críticos devem ser priorizados para otimizar resultados terapêuticos. Além disso, o uso estratégico de terapias combinadas pode oferecer uma solução viável para infecções multirresistentes, enquanto esforços para prevenir dosagens subótimas devem ser intensificados.

Do ponto de vista científico, a revisão destaca a necessidade de:

1. Investimentos em tecnologias de monitoramento farmacológico, como espectrometria de massa em tempo real, para otimizar ajustes de doses.
2. Desenvolvimento de novas classes de antibióticos com mecanismos de ação inovadores para superar as limitações do arsenal terapêutico atual.
3. Estudos mais abrangentes sobre os impactos de concentrações subinibitórias em diferentes contextos clínicos e populacionais.

CONCLUSÃO

A farmacocinética de antibióticos desempenha um papel crucial no manejo eficaz de infecções bacterianas, especialmente em um cenário global marcado pela crescente resistência microbiana. A análise conduzida nesta revisão revelou que diversos fatores, como obesidade, condições críticas de saúde e dosagens subinibitórias, impactam significativamente a eficácia dos tratamentos antimicrobianos. Além disso, enquanto as terapias combinadas se destacam como uma estratégia promissora para combater infecções multirresistentes, a inovação no desenvolvimento de novas classes de antibióticos permanece insuficiente para atender às demandas clínicas atuais.

Os achados apontam para a necessidade urgente de intervenções personalizadas no uso de antibióticos, considerando as características individuais dos pacientes e o tipo de infecção tratada. Em pacientes obesos, ajustes de dosagem baseados em parâmetros farmacocinéticos específicos são essenciais para evitar falhas terapêuticas. Em pacientes críticos, a utilização de infusões contínuas ou ajustes mais frequentes de dose pode melhorar os resultados clínicos e reduzir os riscos de resistência.

Por outro lado, a prática clínica deve priorizar o uso adequado de antibióticos para evitar concentrações subinibitórias, que são comprovadamente associadas ao fortalecimento de biofilmes e à rápida seleção de bactérias resistentes. Os dados revisados também reforçam a relevância das terapias combinadas, que mostraram alta eficácia no manejo de patógenos multirresistentes, particularmente em infecções por Gram-negativos.

No entanto, a revisão também destacou um dos maiores desafios contemporâneos no combate à resistência bacteriana: a crise de inovação. A falta de novos agentes antimicrobianos com mecanismos de ação inéditos representa uma ameaça significativa à saúde pública global. Investimentos direcionados para incentivar a pesquisa e o desenvolvimento de novos antibióticos são imprescindíveis, assim como políticas que promovam o uso racional desses medicamentos.

Portanto, para enfrentar a resistência microbiana de maneira eficaz, é necessário adotar uma abordagem multidisciplinar, integrando avanços científicos, estratégias clínicas e ações políticas. Apenas com esforços coordenados será possível preservar a eficácia dos antibióticos existentes e desenvolver soluções terapêuticas para as gerações futuras.

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